Es modelo casi único en Madrid de transición del gótico al renacimiento. Se trata de una pequeña joya levantada entre 1520 y 1535 por Francisco de Vargas y su hijo Gutierre, obispo de Plasencia (de ahí su nombre). La capilla representa el poderío de los Vargas, la poderosa familia madrileña para la que trabajó el patrón de la ciudad, San Isidro, cuyos restos estuvieron aquí hasta el año 1544. Comunicada en otro tiempo con la contigua iglesia de San Andrés, en la capilla, además de su arquitectura destacan los sepulcros del obispo fundador y de sus padres y el magnífico retablo mayor.